“以染色质为基础的表观遗传调控”研究，表明染色质的结构与活性状态能够直接影响基因的表达状态。由谁来调控染色质的结构与活性状态？如何来调控染色质的结构与活性状态？

目前已知，在分子水平上染色质的表观遗传状态与DNA的甲基化修饰、组蛋白的修饰、组蛋白变体密切相关；在染色质层面则与核小体的装配、染色质重塑以及异染色质化密切相关。这些不同的染色质调控与修饰因素之间相互作用，共同决定位于特定染色质区域的DNA的转录活性

DNA甲基化、组蛋白修饰和组蛋白变体影响染色质的结构与活性状态→改变该染色质区域的基因的转录活性，产生表观遗传调控效应→个体或细胞表现出表观遗传变异

DNA甲基化与去甲基化修饰

• [ ] DNA甲基化修饰与功能

  DNA甲基化（DNA methylation）是指在DNA碱基上增加甲基基团的化学修饰。DNA甲基化是真核细胞基因组中常见的DNA水平的表观遗传现象，其在DNA复制中的维持机制是表观遗传学的重要基础。

  • DNA甲基转移酶（DNA methylation transferase, DNMT）或称 甲基化酶（methylase) —— 催化反应
  • 哺乳动物DNA甲基化酶

• [ ] 甲基化维持与从头甲基化

  甲基化反应可分为：

  • 维持甲基化（maintenance of methylation）
  • 从头甲基化（de nove methylation）

• [ ] 真核生物DNA去甲基化酶与去甲基化

  真核生物细胞内有DNA的甲基过程化，同时也存在DNA的去甲基化。

  DNA主动去甲基化（DNA demethylation）是指在DNA去甲基化酶作用下，5mC被胞嘧啶代替的过程。

  

  其作用机制一般认为是，通过5-甲基胞嘧啶DNA糖基化酶的作用，将DNA中的甲基化胞嘧啶去除，留下完整的脱氧核苷，然后通过内切酶修复成胞嘧啶

• [ ] DNA甲基化对基因表达调节作用

  哺乳动物基因组DNA中5mC占胞嘧啶总量2%-7%，约70%~80% 5mC存在于CpG二联核苷中的胞嘧啶，特称为甲基化的CpG位点。

  • 特点

• DNA甲基化与基因表达 —— DNA甲基化与基因沉默相关，非甲基化与基因活化相关；去甲基化与一个沉默基因的重新激活相关

DNA甲基化介导基因沉默—— 有证据表明是通过反式调节作用进行的，主要表现在：

• ① DNA甲基化干扰转录调节因子识别位点
• ② 甲基化CpG结合蛋白募集相关蛋白阻遏基因表达
• ③ DNA甲基化介导染色质重塑而抑制基因转录

• DNA甲基化直接制约基因的活化状态—— DNA甲基化的生物学意义在于：基因表达的时空调控以及保护基因组稳定性
• DNA甲基化的遗传机制

组蛋白修饰与组蛋白变体

• [ ] ****组蛋白修饰类型与作用
  • 组蛋白N末端不同位点受到多种不同类型的组蛋白翻译后修饰如：乙酰化（acetylation, Ac）、甲基化（methylation, M）、磷酸化（phosphorylation, P）、泛素化（ubiquitinoylation, Ub）、生物素化（biotinylation,B1）、SUMO化（small ubiquitin-like modifier）、ADP-核糖基化（ADP-ribosylation）等，调控染色质的结构和组成，直接影响转录因子与基因启动子的结合而调节基因表达的活化或沉默
  • ① 组蛋白乙酰化与去乙酰化修饰
  • ② 组蛋白甲基化与去甲基化修饰
  • ③ 组蛋白泛素化
  • ④ 组蛋白苏素化
  • ⑤ 组蛋白生物素化
  • 不同的修饰酶在组蛋白上各具特定的靶位，不同的修饰对基因的活性产生不同的影响
• [ ] 组蛋白密码假说
  • 旧假说：认为组蛋白修饰是通过改变组蛋白尾部静电状态，使DNA松散，有利于转录因子结合。
  • 新假说：提出组蛋白可以共价修饰而发生乙酰化、甲基化和磷酸化，由此构成多种多样的组蛋白密码。即： 组蛋白氨基端的修饰的组合方式构成组蛋白密码

• 组蛋白修饰之间以及与DNA甲基化的关系