(1)分子生物学水平,即用基因工程方法对DNA或RNA进行分子改造,以获得化学结构更为合理的蛋白分子(基因重组和定点突变)。

(2)对天然酶分子进行改造,这包括一级结构中肽链切割、氨基酸侧链修饰等(选择性化学修饰)。

二硫键的化学修饰

还原:巯基乙醇、二硫苏糖醇(DTT)

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聚乙二醇修饰

聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)修饰又称分子的PEG化(PEGalation),是目前蛋白质化学修饰最重要的技术之一,是用来解决或缓解蛋白和多肽在药用过程中存在的诸多问题的有效途径。

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蛋白质药物在使用中出现的问题

1.迅速被体内酶降解 2.肾小球过滤清除 3.抗原一抗体反应 4.溶解度差导致沉淀

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PEG是由乙二醇单体(环氧乙烷)聚合而成的大分子聚合物,具有良好的水溶性,分子末端剩余的羟基通过适当方式活化后可与各类蛋白分子相偶联;

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PEG类修饰剂和其他修饰剂相比优势:

(1)具有无毒性 (2)良好的溶解性 (3)免疫原性低 (4)相对分子量范围宽,选择余地大