受体型TPK-Ras-MAPK途径：

催化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋白, Raf蛋白，MAPK系统

<aside> ▫️ RAS蛋白途径的组成

• [ ] GRB2【growth factor receptor bound protein 2】：接头蛋白

  一类与磷酸化酪氨酸残基具有高度亲和力的连接蛋白（接头蛋白），如表皮生长因子（EGF）受体结合蛋白——Grb2（又叫Ash蛋白），含有一个SH2和两个SH3结构域；

  Grb2蛋白的SH2结构域负责与受体的磷酸化络氨酸残基结合；SH3结构域负责与Sos蛋白结合

  • 接头蛋白

• [ ] **Sos：鸟苷交换因子，**GDP交换蛋白，富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP

• [ ] Ras（GTP结合蛋白，分子开关）：受2个蛋白调控

  Ras蛋白是一种单体GTP结合蛋白，具有GTPase活性。分布于胞质中，结合GTP时为活化状态，结合GDP时为失活状态。

  30%的人类恶性肿瘤与ras基因突变有关，突变的Ras蛋白与GTP永久结合，导致细胞持续增殖，

  • Ras的调节蛋白失活 </aside>

• 鸟苷交换因子（GEF），催化GDP释放， GTP结合，将Ras激活，如：Sos蛋白（Ras的激活蛋白）；
• GTP酶激活蛋白（GAP），与GEF作用相反，加速GTP的水解。

Steps in activation of Ras by RTKs

• 配体→活化酪氨酸激酶RTK【二聚化- - -自身磷酸化】→活化的酪氨酸激酶RTK结合**接头蛋白Grb2 → Sos（GEF，鸟苷酸交换因子）**促进GDP释放 → Ras（GTP结合蛋白）活化，诱导下游事件；

• **Raf（丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，又称MAPKKK）**被活化（使蛋白上的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化）

• 活化的Raf结合并磷酸化另一种蛋白激酶MAPKK（又称MEK） ，导致MAPKK 活化（MAPKK是一种具双重特异的蛋白激酶，它能磷酸化MAPK的苏氨酸和酪氨酸残基使之激活）

• MAPK（又称ERK）活化→进入细胞核→促使其它激酶的磷酸化或基因调控蛋白（转录因子：Fos，Jun，Myc）的磷酸化。

• MAPK（Mitogen-activated protein kinase）促分裂原活化蛋白激酶，其亚族之一ERK（Extracellular signal-regulated kinase），真核细胞广泛存在的Ser/Thr蛋白激酶；

• MAPK家族包括：ERK1/2、p38MAPK、JNK、ERK5；

• MAPK的底物：膜蛋白（受体、酶）、胞浆蛋白、核骨架蛋白及多种核内或胞浆内的转录调控因子——大部分是转录因子、蛋白激酶等

• MAPK调控的生物学效应：参与多种细胞功能的调控，尤其是在细胞增殖、分化及凋亡过程中，是多种信号转导途径的共同作用部位。

有丝分裂原激活蛋白系统

MAPK级联激活系统：蛋白激酶的逐级磷酸化

MAPK系统 (mitogen-activated protein kinase)

包括MAPK（ERK）、MAPKK（MEK）、MAPKKK （Raf），是一组酶兼底物的蛋白分子。

MEK: 促分裂素/胞外信号调节激酶激酶, mitogen/ extracelluar signal regulated kinase kinase

ERK: 胞外信号调节激酶，extracelluar signal regulated kinase

MAPK signaling pathway