免疫检查点

为了排除了机体自身免疫，免疫系统进化出多种“预防机制”，它以免疫检查点的形式表现出来，免疫检查点降低了自身免疫的概率，在免疫激活过程中保护正常组织免受损伤。

免疫检查点——包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA4）或程序性死亡1（PD1）及其配体（PDL1，PDL2），它们可以使激活的T细胞失去效应功能。

免疫耐受和免疫激活是个精细活儿，T细胞的激活过程受多种物质的调控。首先T细胞受体识别外来抗原，再经历一个被多种下游效应物激活的过程（ZAP70, FYN, LCK, LAT等）。下游激活效应物的质量和数量基于T细胞接收到的共刺激和抑制剂分子信号，这些信号通常位于抗原呈递细胞（单核细胞、巨噬细胞、树突细胞）、B细胞和NK细胞等。

细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）

主要位于T细胞上并参与抑制T细胞效应

CTLA4通过抑制CD28的刺激激活来达到这一功能，抗原呈递细胞（APCs）通过B7复合体提供刺激，使T细胞具有杀伤活性。由CD80和CD86组成的B7复合体与CD28受体结合在T细胞上，并允许T细胞执行杀伤功能。与CD28相比，CTLA4对B7复合物具有更高的亲和力，它通过细胞内信号通路，将CD28与B7复合体隔离并直接抑制T细胞的活性。

CTLA-4与B7的结合能够有效阻断T细胞与APC的相互作用，从而抑制T细胞的激活。这一发现意味着：CTLA-4的活性一旦被人为抑制，则能够让T细胞充分地激活，这对于肿瘤免疫反应具有正面的调控作用。

此外，CTLA4还能抑制CD4细胞的激活，并促进Treg细胞的抑制作用。这也意味着，CTLA4的封锁只适用于在肿瘤区域已经存在CD4细胞和Tregs的情况，它不能在非免疫的肿瘤中起作用。

因此，CTLA4只能促进持续的免疫反应。百时美施贵宝公司研发的CTLA4抑制抗体，于2010年获得了FDA批准的ipilimumab（贸易名称耶沃伊）用来治疗黑色素瘤，这是首个FDA批准用于免疫检查点封锁的药物。

PD-1

• PD-1是免疫应答后期的检查点，肿瘤细胞会过量表达PDL1来激活PD-1,从而抑制T细胞活性。
• 抗体阻断PD-L1 与PD-1的结合，就能解除T细胞被抑制的状况，使T细胞正常参与对肿瘤的免疫应答。
• 程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免疫性疾病中发挥重要作用。
• PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞表面。多种肿瘤细胞表面也表达PD-L1,可与肿瘤浸润淋巴细胞表面的PD-1分子结合，抑制CD4和CD8T淋巴细胞的功能及细胞分子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。

纳武单抗

【类别】免疫检验点抑制剂

【靶点】PD-1

【作用机理】

T细胞是免疫细胞的一种，可以特异性杀死对人体有害的靶细胞。然而一些恶性黑色素瘤细胞能够传递信号到T细胞的PD-1受体，使T细胞处于无应答状态，从而失去攻击恶性黑色素瘤的能力，导致黑色素瘤增长。而OPDIVO与T细胞上的PD-1受体特异性结合，防止信号从恶性黑色素瘤细胞到达T细胞，使得T细胞能够正常发挥作用。