除毒性反应外,CAR-T治疗过程中也会产生抗性的问题，根据机制的不同可分为抗原依赖性和非抗原依赖性两方面。

抗原依赖性

导致原因：

1. 靶抗原丢失（ 指CAR分子能够从肿瘤细胞上移除目标抗原，并将其内化，降低肿瘤细胞上的抗原密度）。
2. 靶抗原的基因突变导致靶标不能被有效识别。
3. 靶抗原表位被遮蔽。

解决措施：

（1）设计多靶向的CAR分子；

（2）增加靶抗原的表达；

（3）提高scFv与靶抗原的亲和力，可能有助于CAR-T细胞识别低密度的靶抗原。

非抗原依赖性

导致原因：

1. T细胞表面死亡受体缺失，造成T细胞过度耗竭。
2. 肿瘤细胞表面配体分子缺失，如FAS相关死亡蛋白（FADD）、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体-2（TRAIL-2）的缺失使肿瘤细胞在体外和体内对CAR T细胞更具抵抗作用。

解决措施：

（1）阻断免疫抑制检查点，阻止T细胞耗竭，可修饰CAR-T细胞上的PD-1分子，在细胞表面表达PD-1的显性负性受体或采用CRISPR-Cas9基因编辑技术敲除T细胞上PD-1的基因。

（2）提高CAR-T细胞的增殖能力、持久性和抗瘤活性，可在CAR-T细胞上表达IL-7受体。

（3）改变T细胞终末状态的分化，研究表明过表达c-Jun AP1转录因子可以降低T细胞耗竭（参考文献7）。

肿瘤免疫抑制微环境（TME)

肿瘤免疫抑制微环境包括免疫抑制细胞（如Treg细胞、髓系抑制细胞）和抑制分子（如TGF-β、IL-6、IL-10和PGE-2）能够抑制CAR-T细胞。